Les schwannomatoses

Les schwannomatoses sont des syndromes génétiques prédisposant à développer des schwannomes multiples, et plus rarement des méningiomes¹. Ce sont des maladies rares ; les données épidémiologiques les plus récentes indiquant une prévalence de 1 personne sur 126 315 et une incidence de 1 sur 68 956 naissances².

Contrairement aux patients atteints de neurofibromatose, les patients atteints de schwannomatose présentent souvent des symptômes non spécifiques, expliquant ainsi le délai de plusieurs années entre l’apparition des premiers symptômes et le diagnostic. Ce retard est accentué par le fait que les formes familiales, dans lesquelles au moins un des parents est atteint, sont beaucoup plus rares que les formes sporadiques dans lesquelles aucun des parents n’est atteint.

Au sein de chacune des deux formes cliniques (familiale ou sporadique), il existe un sous-groupe de patients atteints de schwannomatose dite segmentaire dans laquelle un seul membre est atteint.

La schwannomatose est liée à des mutations germinales exclusives l’une de l’autre dans deux gènes suppresseurs de tumeurs, SMARCB13 et LZTR1, tous deux situés sur le chromosome 22, tout comme le gène NF2. Les mutations de SMARCB1 sont présentes dans 40 à 45 % des formes familiales et 8 à 10 % des formes sporadiques. Quant aux mutations LZTR1, elles sont présentes dans 30 à 35 % des formes familiales et 25 à 30 % des formes sporadiques.

Par conséquent, une grande partie des schwannomatoses familiales et sporadiques n’ont actuellement aucune cause génétique connue⁵. La formation de chaque schwannome résulte d’un mécanisme de tumorigenèse en 3 étapes :

• La première est la mutation germinale du gène suppresseur de tumeur (SMARCB1 ou LZTR1).
• Suivie d’une inactivation somatique du deuxième allèle du chromosome 22 par perte d’hétérozygotie.
• Survient alors une mutation somatique du gène NF2, entraînant une inactivation bi-allélique des 2 gènes suppresseurs de tumeurs.

Les patients atteints de schwannomatose sont classiquement diagnostiqués entre 20 et 40 ans, les principaux symptômes à la présentation étant la douleur (46 %), la palpation d’une masse (27 %) ou les deux (11 %). Les déficits sensori-moteurs sont rares au diagnostic.

Les patients présentent principalement des schwannomes des nerfs périphériques (89 %) et des schwannomes rachidiens (74 %). Les schwannomes des nerfs crâniens sont rares (8 %) : un schwannome vestibulaire unilatéral peut être retrouvé chez 15 % des patients atteints de schwannomatose liée à LZTR1, et des schwannomes du trijumeau dans les autres cas. Les schwannomes vestibulaires unilatéraux, bien que rares, peuvent être observés chez les patients atteints de schwannomatose.

Les méningiomes intracrâniens sont également rares (5 %), présents uniquement dans les schwannomatoses liées à SMARCB1 et prédominent immédiatement⁶.

Le diagnostic de schwannomatose est un diagnostic d’exclusion. Le but du bilan initial est d’éliminer la neurofibromatose de type 2. Le bilan d’imagerie initial comprend donc une IRM cérébrale en coupes fines centrées sur les conduits auditifs internes, une IRM pan-médullaire, et une ou plusieurs IRM focalisée(s) sur les régions douloureuses en fonction de chaque patient. Si possible, une imagerie corps entier (IRM) ou PET-IRM⁷ est recommandée lors du bilan initial de la maladie.

Le suivi IRM est alors annuel et se focalise sur les zones douloureuses. Les schwannomes des patients atteints de schwannomatose ont le même aspect radiologique que les schwannomes sporadiques, à l’exception des formes multi-nodulaires, qui résultent de la fusion de plusieurs schwannomes contigus sur un même nerf périphérique. La neurographie IRM haute résolution peut également révéler de multiples microlésions intra-fasciculaires le long des nerfs périphériques⁸.Ces microlésions se retrouvent également dans tous les membres des patients atteints de schwannomatose segmentaire, dans laquelle les schwannomes macroscopiques et la douleur sont limités à un seul membre. Il n’y a donc pas de lien certain entre ces lésions micro-nerveuses et la douleur des patients. Les bilans électrophysiologiques sont également souvent normaux chez les patients atteints de schwannomatose⁹.

La prise en charge des patients atteints de schwannomatose est réalisée dans un centre « maladies rares » qui associe la prise en charge clinique aux diagnostic et conseilgénétiques. Sur le plan clinique, la prise en charge des patients atteints de schwannomatose est centrée sur le traitement de la douleur chronique, présente chez 68 % des patients. Ces douleurs sont souvent mal localisées, se présentant par accès sur un fond douloureux permanent, et souvent sans rapport avec un schwannome sous-jacent⁶. Le traitement est donc essentiellement médical, avec de nombreux cas de douleurs rebelles : 27 % des patients rapportent l’utilisation de plus de six antalgiques⁶.

La chirurgie reste indiquée pour les cas de tumeurs à croissance rapide ou provoquant explicitement les symptômes. La chirurgie des schwannomes périphériques dans la schwannomatose s’accompagne d’un taux de soulagement de la douleur légèrement inférieur à celui des formes sporadiques (74,5 %). La chirurgie s’accompagne également d’un nombre plus élevé de déficits post-opératoires chez les patients atteints de schwannomatose, autour de 25 %. Ces déficits prédominent chez les patients présentant des formes multi-segmentaires avec ablation de plusieurs tumeurs au cours d’une même intervention ou ablation de tumeurs en chapelet sur un même nerf¹⁰. Les effets de la radiothérapie et de la chimiothérapie dans le traitement de la schwannomatose sont, à ce jour, très limités.

L’histoire naturelle de la maladie est marquée par la découverte de nouveaux schwannomes au cours du suivi de la maladie^{10, 11}, bien qu’il ne soit pas clair si cette découverte est liée à l’incomplétude du bilan initial, qui comprend rarement une IRM corps entier à l’heure actuelle, ou à une évolution de la charge tumorale dans le temps. Des cas de transformation maligne de schwannomes périphériques ont été rapportés dans la schwannomatose¹⁰, principalement dans des formes liées à SMARCB1, mais leur réalité reste incertaine dans la mesure où tous les cas de transformation maligne rapportés dans la série de référence ont été contrôlés après expertise neuropathologique⁶.

Michel Kalamarides
Centre de référence neurofibromatoses de type 2 et schwannomatoses
AP-HP – Hôpital Pitié-Salpêtrière – 75013 – Paris

Matthieu Peyre
Sorbonne Université – Service de neurochirurgie
AP-HP – Hôpital Pitié-Salpêtrière – 75013 Paris

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